Watson découvre l’international en 1969 au Wills Trophy de Thruxton, sur la Lotus 48 d’occasion de Team Ireland, une voiture à ailerons qu’il n’a jamais pilotée. Il termine cinquième de sa finale avant de sortir au trentième tour. L’année suivante, à Rouen-les-Essarts, un pneu arrière se dégonfle dans la dernière courbe rapide prise à plein régime. La Brabham BT30 heurte les rails et se déchire presque en deux. Le bilan tient en trois fractures, bras gauche, jambe et cheville. Il revient en 1971 sur la même voiture désormais vieillissante, en pilote privé, et se classe devant des noms mieux dotés. Cette saison de reconstruction lui vaut ses premiers appuis britanniques.

Sa première apparition en Formule 1 date de 1972, hors championnat, sur la March Cosworth d’une écurie montée par un concessionnaire londonien. Les débuts en championnat du monde suivent au Grand Prix de Grande-Bretagne 1973, sur une Brabham BT37, puis aux États-Unis sur une BT42. Il ne marque rien cette année-là et se blesse à la jambe droite au Race of Champions, accélérateur coincé, en refusant de lever le pied. Hexagon lui confie une saison complète en 1974 avec une Brabham BT42 puis une BT44 : premier point à Monaco, six points au total et une quinzième place au championnat. Le résultat est modeste, la régularité suffit à le faire remarquer des écuries d’usine.

La saison 1975 se passe mal : onze Grands Prix sur la Surtees TS16, une course sur une Lotus, aucun point. Le 19 août, Mark Donohue meurt à Graz des suites de son accident au warm-up du Grand Prix d’Autriche, à l’Österreichring. Roger Penske perd d’un coup son pilote et l’ingénieur de mise au point autour de qui l’écurie s’était bâtie. Pour la dernière course de l’année, à Watkins Glen, il appelle Watson. Qualifié douzième, celui-ci finit neuvième, sans point mais sans faute. Penske en fait son unique pilote pour 1976. La carrière de Watson bascule sur une seule invitation, dans des circonstances qu’aucun des deux hommes n’aurait choisies.

Penske dispute les six premières courses de 1976 avec la PC3, puis engage la PC4 dessinée par Geoff Ferris à partir du Grand Prix de Suède. Après un allongement d’empattement et des retouches d’aérodynamique, la voiture devient compétitive. À l’Österreichring, Watson se qualifie deuxième derrière James Hunt. La piste est sèche, après une pluie légère au warm-up du matin. Les deux hommes partent côte à côte, Watson passe devant au premier virage, puis laisse filer Ronnie Peterson et Jody Scheckter avant de reprendre la tête au douzième tour des cinquante-quatre. Il gagne avec 10,79 s d’avance sur Jacques Laffite, Gunnar Nilsson complétant le podium. Niki Lauda était toujours hospitalisé, Ferrari boycottait l’épreuve.

Roger Penske appelle Watson à deux heures du matin, à la fin de 1976, pour lui annoncer son retrait de la Formule 1 et son recentrage sur l’Indycar. Bernie Ecclestone l’engage chez Brabham en remplacement de Carlos Reutemann. Watson décroche sa première pole à Monaco en 1977, puis mène le Grand Prix de France à Dijon à partir du cinquième tour avant que le moteur Alfa Romeo, gourmand, ne s’étouffe dans le dernier tour faute de carburant. Mario Andretti passe et gagne, Watson finit deuxième. En 1978, Ecclestone lui adjoint Niki Lauda, double champion du monde fraîchement quitté de Ferrari. Watson signe la pole en France, trois podiums et vingt-cinq points, sixième du championnat.

La M28 de 1979 est une voiture à effet de sol surdimensionnée qui ne fonctionne pas. Watson la décrira comme la pire qu’il ait pilotée. Il sauve une troisième place en Argentine à l’ouverture, deux quatrièmes places à Monaco et à Silverstone, et termine neuvième du championnat avec quinze points. En 1980, la M29 ne redresse rien et l’écurie descend à onze points au classement des constructeurs. Watson finit onzième avec six points, doublé par un débutant, Alain Prost, dont c’est la première saison. Marlboro impose alors la fusion de McLaren avec Project Four, la structure de Ron Dennis. La reprise se fait en septembre 1980.

John Barnard a dessiné pour 1981 la MP4/1, première Formule 1 à monocoque en composite de fibre de carbone, technologie que la concurrence juge alors fragile. À Silverstone, Watson part cinquième. Les deux Renault de René Arnoux, parti en pole, et d’Alain Prost abandonnent sur panne d’allumage. Watson passe en tête et gagne avec 40,65 s d’avance sur Carlos Reutemann, Jacques Laffite terminant troisième à un tour, sur 68 tours et 320,824 km. C’est la première victoire d’un châssis carbone en championnat du monde, la première de McLaren depuis James Hunt au Japon en 1977, et la première de Watson depuis l’Autriche 1976, cinq ans plus tôt.

À Zolder, Gilles Villeneuve se tue aux qualifications du samedi et Ferrari retire ses deux voitures. Watson, dixième sur la grille avec 1’17″144 contre 1’15″701 à Prost, gagne le lendemain devant Keke Rosberg, avec 7,268 s d’avance ; Eddie Cheever hérite du podium après la disqualification de Niki Lauda pour voiture sous le poids réglementaire. Quatre semaines plus tard, à Detroit, Watson part dix-septième. La course est arrêtée au septième tour puis relancée, le résultat étant établi au cumul des deux manches. Il remonte l’essentiel du plateau et devance Cheever de 15,726 s. Ces deux succès le placent en course pour le titre.

Onze pilotes de sept écuries différentes ont gagné en 1982, sans qu’aucun ne l’emporte plus de deux fois. Watson aborde la dernière manche, sur le parking du Caesars Palace de Las Vegas, avec une chance de titre. Il finit deuxième, Keke Rosberg cinquième, ce qui suffit au Finlandais pour être champion avec 44 points. Watson termine à 39 points, à égalité avec Didier Pironi, blessé en Allemagne et absent depuis. Les deux hommes comptent deux victoires et deux deuxièmes places ; Pironi possède deux troisièmes places contre une à Watson et lui passe devant. Troisième du championnat, meilleur classement de sa carrière.

Les deux McLaren manquent leurs qualifications dans les rues de Long Beach : Watson vingt-deuxième en 1’30″100, Lauda vingt-troisième en 1’30″188. Peu avant le départ, Watson choisit la gomme Michelin qui lui avait réussi à Detroit l’année précédente. Sur 75 tours et 245,625 km, les deux McLaren remontent tout le plateau, Watson gagne avec près de trente secondes d’avance sur son coéquipier, René Arnoux complétant le podium sur Ferrari. Aucun autre vainqueur de Grand Prix n’est jamais parti au-delà de la vingtième place. C’est la cinquième et dernière victoire de Watson, et la dernière d’un pilote nord-irlandais avant Eddie Irvine en Australie en 1999.

À l’automne 1983, Alain Prost se retrouve libre à un tarif que Ron Dennis juge imbattable. Watson perd son volant sans avoir démérité, sixième du championnat avec vingt-deux points. Il gagne les 1 000 km du Fuji le 30 septembre 1984 avec Stefan Bellof sur une Porsche 956, puis dispute Le Mans sur la Jaguar XJR-5 de Group 44. Le 6 octobre 1985, McLaren le rappelle pour une course, au Grand Prix d’Europe de Brands Hatch, en remplacement de Lauda blessé : parti vingt et unième avec le numéro 1 du champion en titre, il finit septième. En 1987, associé à Jan Lammers sur la Jaguar XJR-8 de TWR, il gagne à Jarama en mars puis à Monza en avril, ajoute le Fuji, et termine deuxième du championnat du monde des voitures de sport. Sa dernière course est la onzième place du Mans 1990.